📝 new btnews 【睡前消息857】实验不能鉴定集采药？先做再说！ (#98)

* 📝 new btnews 【睡前消息857】实验不能鉴定集采药？先做再说！

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+title: 【睡前消息857】实验不能鉴定集采药？先做再说！
+description: 马前卒工作室自己动手做实验，参与阿司匹林集采药话题。
+tag: []
+date: 1737727105
+bvid: BV1DFfWYTE1F
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+大家好，2025年1月24日星期五，欢迎收看857期睡前消息。请静静介绍话题。
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+最近关于药品质量争议很多，但大多数停留在个人体验层面。今年年初，上海医学界政协委员集体提交提案，要求重视在药品集采政策下的疗效问题。领衔的委员是瑞金医院普外科主任郑明华，他是上海排名前几位的一线医生。但是从网上公布的提案来看，几十个临床专家都没有提出明确的统计数据，全文一个数字都没有。后来郑明华医生接受采访介绍集采药的问题，也只说了模糊的个人感受，原话是抗生素过敏、血压不降、麻醉药病人不睡、泻药不泻或者量不够。1月21日，国家医保局负责人带队带着卫健委和工信部的干部来上海找提案专家调研，目前已经完成调研返回北京。
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+督工你怎么看待上海医生的身边统计学？
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+医生用临床感受来表达自己的质疑是符合工程规律的，因为在临床方面提取可信数据的成本非常高，甚至接近药品研发本身的投资。因为大多数新药从立项到上市本来也是至少50%的资金花在临床实验方面，如果70%甚至80%的投资用于临床实验也不能奇怪，这样才能拿到可靠的数据。现在国际上开发一款可靠的新药需要7到10亿美元，国内搞小份的药至少也要两三亿人民币。所有的数据都按下限计算的话，两亿人民币乘以50%，那也起码要一亿人民币才能严谨的宣布某种药物的疗效。如果只是测试仿制药是否接近原研药的效果，送检一次平均成本明显高于500万元。所以普通医生，哪怕是上海数一数二的医生，也不可能用个人资源去全面评价集采药。如果要评价最新一批药品的效果，短期之内医生和普通人一样都只能用身边统计学来做总结。20个资深医生的共同感受当然未必准确，但是对于国家医保局来说已经是最近几个月最值得关注的工作反馈，值得重视。
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+从过去几个月的舆论争议来看，核心矛盾是医保局自己是否对所有的集采药，包括中成药，做过大范围双盲临床试验？有没有可靠的数据说服全社会支持改革？在主张者举证的规则之下，反过来要求普通人，包括普通医生，给出全面的论证是不合适的。
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+全面测试的成本高，周期长，媒体往往依赖于间接测试来探讨结论。
+1月20日，经济观察报采访了北京某知名中学的化学老师曹奎，因为曹老师在工作中感受到了药品更替带来的异常。曹老师表示，高中化学必做实验包括阿司匹林长绒片检测实验。前两年实验所用的阿司匹林长绒片更换了国产品牌之后，实验效果出现了肉眼可见的差异，无法继续表达化学课本要传授的概念。曹老师进而怀疑是不同品牌的阿司匹林质量有差异。督工你怎么评价曹老师的试验结果？
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+把我们马前卒工作室全体成员都卖掉也做不起最基础的药品临床实验，但是中学化学实验的成本只有几百块，没必要用二手信息了，我们自己做一遍才能再来评价这次争议。
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+这里我先介绍曹老师的测试逻辑。按照2019版普通高中化学课程标准，高二化学必做阿司匹林肠溶片的检测实验，实验目的是定性检测阿司匹林的有效成分乙酰水杨酸中的羧基和酯基。检验酯基的方法是乙酰水杨酸溶液中加入稀硫酸催化并且加热得到水杨酸，然后再加入氯化铁。如果前面的操作和配料没问题，此时水杨酸含量较高，氯化铁和水杨酸会发生显色反应，呈现肉眼可见的紫色。
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+按曹老师的自述，2020到2021年化学实验使用拜耳牌阿司匹林，实验一切正常。在阿司匹林水解之前加入氯化铁并不会导致溶液出现紫色，这说明原始的药片水杨酸含量很低。水解之后产生大量水杨酸和氯化铁反应可以制造紫色，产生了明显对比。这个实验的核心要素就是水解前后两种溶液要有明显的颜色差异。
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+由于价格原因，2023年学校开始购买国产的阿司匹林肠溶片，曹老师发现某些品牌的国产药在催化水解之前加入氯化铁就有明显的紫色生成，和水解之后区别不大，消灭了实验的核心对比效果。今年1月初，曹老师用几款不同厂家的阿司匹林肠溶片做了实验，品牌包括南京白敬宇制药、精心药业、石药集团、拜耳、沈阳奥吉娜药业。其中前三家药企的阿司匹林通过了一致性评价，同时也中标了第十批的国家药品集采合同。
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+曹老师的实验结果显示，拜耳阿司匹林的氯化铁显色效果最明显，差异最大。其他国产药品尤其是京新药业的效果最差，怀疑原因可能是游离的水杨酸过多。
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+我们买到了曹老师用过的每一种品牌，按照高中教科书的要求重做实验。首要的目标是验证曹老师的结论，判断不同厂家的药品是否能够满足中学实验要求。
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+<img width="456" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/8cb8867e-01d4-4a7f-bf28-e74efdc2f716" />
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+1. 配置阿司匹林溶液
+<img width="651" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/6b98a496-5df0-433e-85b9-0a859ff6a374" />
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+取阿司匹林有效成分满100毫克，将药品研碎成粉末，在烧杯中加入100毫升纯净水，配制成阿司匹林溶液。搅拌一分钟后静置10到20分钟，待其沉淀。在一号和二号试管中各装入2毫升上层清液。重复操作，制作另外四种品牌的阿司匹林溶液。
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+2. 观察水解前是否有水杨酸
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+向一号试管中滴入两滴饱和氯化铁溶液，振荡，然后静置十秒观察颜色。
+<img width="510" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/5db14222-6949-424d-af28-37077f71f25d" />
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+<img width="362" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/852c0752-e698-4c38-b41b-80b3fbc74133" />
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+3. 催化水解阿司匹林得到水杨酸
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+向二号试管中滴入两滴 1mol/L 稀硫酸，振荡30秒，加热30秒，滴入5滴饱和碳酸氢钠溶液并振荡.
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+4. 水杨酸显色反应
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+滴入2滴饱和氯化铁溶液并振荡。
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+重复操作得到对比溶液。
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+<img width="656" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/95deaa60-fece-40ec-a6cb-bc518dbb20ff" />
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+<img width="439" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/961881fa-8ac4-487a-bc08-af23762bc857" />
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+其中有三只试管溶液明显偏橙色，怀疑是氯化铁没有充分反应。
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+所以将试管内阿司匹林溶液由两毫升增加至四毫升，重做实验得到最终结果。
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+<img width="647" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/37dac6c5-d5d6-4c4d-a073-261c0a519f0a" />
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+一号试管对比：
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+<img width="633" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/d30661f9-774c-4d67-a2df-b1f10933a3ba" />
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+二号试管对比：
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+<img width="651" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/b8aa59e0-63d5-46b5-9c5e-c8e105946bb9" />
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+整体对比：
+<img width="653" alt="image" src="https://github.com/user-attachments/assets/ec8eafef-a09c-47e7-af6c-c5d1d5230033" />
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+刚才做实验这位同事曾经到美国阿拉巴马大学学习化学和生物，在正式录制节目之前，他用了一整天时间去考虑流程，排除干扰因素。我认为我们的实验结果是比较踏实的。这是一个定性实验，而不是定量实验。这些试管的目视颜色就是成果。我可以得出三个结论：
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+A，催化水解之前的五种溶液样品加入氯化铁之后，目视观察，其中两种紫色是比较明显，三种紫色不明显。这说明这两种药品不需要水解已经含有较多的水杨酸杂质或者其他造成显色反应的杂质。
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+B，在排除氯化铁自身的颜色影响之后，所有的溶液样品经过催化水解都会因为加入氯化铁而产生更明显的紫色。如果标准是配合中学化学实验，这五种药品都是合格的。
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+C，拜耳阿司匹林并没有对所有的国产药产生绝对的优势。石药集团和白敬宇的水杨酸杂质可能确实更多，但是沈阳奥吉纳表现和拜耳是基本一致的。国产集采的京新药业产品在曹老师的实验中效果最差，但是我们观察下来，水解前紫色并不深，比拜耳和奥吉娜是明显，但是和石药集团、南京白敬宇的产品相比还是要更浅一些。
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+实验的门槛并不高，欢迎各位观众也来做实验。这里我解释一下中学实验产生社会影响的原因。阿司匹林最早的表现形式是柳树皮。公元前就有人发现柳树皮里的某种物质有止痛退烧效果，后来确定是水杨酸。水杨酸有抗凝血作用，副作用是刺激胃部，可能引起胃溃疡、胃出血。为了缓解这个问题，法国化学家葛哈特1853年合成了乙酰水杨酸，也就是阿司匹林。1897年，德国拜耳公司开始量产阿司匹林。健康人的胃排空时间大约是两小时，乙酰化的效果就是两小时之内不水解或者少量水解，减少对胃部的刺激，等到药物进入肠道之后再释放水杨酸被人体吸收。反过来说，如果乙酰化工艺不完善，阿司匹林片含有未被乙酰修饰的纯水杨酸，就会刺激胃部，影响药效，限制某些患者使用。中国每天有几千万人使用阿司匹林。任何微小的质量波动都可能影响全民健康水平。所以在医保局缺乏足够实验结论的背景下，一个定性的简单实验也能产生舆论冲击。
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+阿司匹林并不是高科技产品，而且已经出现快两个世纪了，为什么不同品牌的产品之间还有差异？
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+大多数行业的大多数商品，如果只考虑单一的主要功能，都可以用三分之一或者更少的成本造出来。所以很多人喜欢到1688这一类企业网站去采购工业物资替代民用商品，享受明显的差价。但是作为一个曾经的土木工程师，我劝各位要相信墨菲定律，从长期来看，最不可思议的错误也会发生，再小概率的使用场景也会出现。企业可以在工厂里面强调劳动纪律，在车间里面做常态化的检查，所以能够容忍一些相对暴露的风险，让员工去近距离操作可能伤人的设备。但是企业不可能深入每一个家庭，不能随时纠正用户的错误使用方式。所以正常销售的商品在主要功能之外，必须有足够的包装，有各种防破坏设计，有各种看起来愚蠢的提醒，保证用户除了启动主要功能之外什么都不能干，干了也可以用免责声明去推掉责任。这样的商品才敢于上市。
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+药品直接进入人体内部，当产生严重后果的时候，往往已经没有机会去挽回了。所以制药企业除了要制造产生药效的主要成分，往往还要花几倍的成本去生产辅料，控制主要成分的释放与吸收，避免副作用失控。比如说大多数重量以克计算的药片，有效成分往往以毫克计算，其余的重量主要是保护有效成分，控制药片溶出的惰性物质，还有一些辅料影响药物的转运体和代谢酶，改变药物的药物动力学和药效学。对于成熟药品来说，这些辅料的设计和使用才是制药的核心技术。
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+比如说维生素算是使用最普遍、原理最清晰的药品了，但是德国化工巨头巴斯夫还是能在维生素上赚到准垄断利润。原因是巴斯夫拥有很多辅料工艺和配方的知识产权。最近巴斯夫申请的专利包括微胶囊技术，可以提高脂溶性维生素，特别是维生素A和D的稳定性和保质期，提高维生素在体内的运输和吸收效率。现在国产的大多数维生素和巴斯夫相比，差距就在辅料专利方面，或者是要购买巴斯夫的辅料产品，或者就生产吸收效率更低的药片。对于消费者来说，购买维生素的成本不算太高，但如果为了保证吸收量多吃，不仅要浪费时间成本，还有其他风险，还不如多花点钱买使用巴斯夫原料的高档产品。所以巴斯夫能够继续借着成熟的维生素赚钱。
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+回到阿司匹林的话题，由于水杨酸的副作用，肠溶片对析出曲线有严格要求。目前即便是国产仿制药，做肠溶衣的辅料还是需要进口的。另外，生产工艺决定了阿司匹林片剂中残留的水杨酸杂质含量，由于制剂中总要包含一点水，储存过程中也可能吸水，阿司匹林可能靠自发水解得到水杨酸。高质量的辅料就能保证药品的稳定性。控制水杨酸杂志水平，所以对于常见的成熟药品，的确不能掉以轻心。如果只是按照主要成分的生产成本去控制价格，药厂就有可能降低辅料成本，影响实际的药效。这是曹老师的实验激发舆论的主要原因。
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+督工你认为今天的实验严谨吗？
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+一个完全脱离人体反应的定性实验，在医药领域不配用严谨来形容。我们的目的不是做一个可以找缺点的完整论述，而是想提供一个只能找亮点的局部验证方案。曹老师的实验产生影响以后，很多人已经从实验流程角度做了批判。比如说很多人都指出过氯化铁的显色反应很敏感，只需要溶液中含有 $10^-5(mol/L)$ 的酚羟基就能显色，用来分析杂质并不合适。我们吸收了各个平台上的意见，相比曹老师原版的实验方案，我们更加严格的控制变量，统一了实验样本的阿司匹林含量，统一了振荡和加热时间，明确了催化剂和显色试剂的使用量。但这依然是定性实验，而且是结论模糊的定性实验。我们甚至不能证明显色杂质就是水杨酸。拜耳制药的技术路线和中国某些药厂的确有所不同，仿制药物可能还有酒石酸一类杂质影响实验结果。如果一定要说我们的实验能够证明什么，我只能说两点：一，不同品牌的阿司匹林物理和化学性质有不难验证的差异；二，因为阿司匹林是成熟的小分子产品，差异很有可能和辅料工艺相关。
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+但是我也理解媒体和普通人对于这个定性实验的关注。过去只有少数人能够看病报销的年代，拥有特权的少数人敢去医院就已经有优越感了，没有特权的人不关心医药水平，所以药品质量问题当时很难成为全民话题，食品安全和治安问题才能引发全民的关注。现在职工医保的参保人数已经接近四亿，接近成年人口的40%。有病就对症吃药，不但是少数人的特权，而是大多数人的基本生活方式。几亿普通人派医保局替自己去采购药物，当然要在乎药品的可靠性。
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+过去几年，医保局主动发起了对现有秩序的改造，通过集中采购要控制医保资金的消耗。但是按照中国人的惯例，或者是按照全世界的惯例，主动改变秩序的一方应该去证明自己的行为是对的。药品集采政策实施到今天，累计省下了几千亿资金，这当然是好事。但医保局也不是全无回报，至少被承认了显著的政绩。上一任医保局长胡静林现在已经是税务总局的局长兼书记，从副部级变成了正部级。所以医保局也有义务证明几千亿资金政绩的可靠性。如果从中拿出几百亿做公开的对比测试，无论是全面检验还是随机抽查，都可以明显提高人民群众的信任感，方便以后继续推行集采工作。
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+医保虽然是国家事业，但性质还是保险，和其他保险公司一样高度依赖于普通人的信心。如果信心足够，就算暂时账面上亏损，寅吃卯粮，也能保证当下的现金流，获得翻身机会。如果信心不足，就算资金充足，也会刺激普通人逃避社保，造成不可控的挤兑效果。
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+回到阿司匹林事件，我们在设计实验之前就知道实验的收复率很有限。为此我们联系了几家高端实验机构，打算付一笔费用，用液相色谱仪去检测，做出符合《药典》程序的结论。但很遗憾，因为临近春节，几家机构都要过一两周才能排期，所以我们暂时放弃了。如果这个话题持续保持热度，如果本期节目得到足够的转发和点赞，我们春节之后可能会进行更严谨的实验。但无论如何，媒体实验只能是官方实验的补充，只能是抽查的抽查。媒体可以去验证官方实验的公信力，但无论如何不能替代官方机构建立公信力。现在媒体热点集中在一个中学水平的实验上，恰恰说明官方的测试力度远远不够。所以无论实验结果如何，我们都坚持本期节目开始提出的观点：严谨和全面的实验责任在医保局。包括中成药在内，所有的集采药品至少要接受随机抽查的大样本临床检验。只要医保局能够建立公信力，哪怕抽查结果证明有限降低药效，才能省下足够的钱让医保资金保证兑付，人民群众也未必不能接受啊。但如果人民群众和医保局开始相互猜疑，无从化解，我们媒体可能还要做更多的实验，得到更多的热点流量。作为一个大病初愈的患者，作为一个去医院越来越频繁的中年人，我希望医保的公信力越来越高，医疗方面的热点能越来越少。
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+857期节目到此结束，感谢各位收看。现在距离春节还有一周时间，我们的大多数存稿已经在我肺炎期间用掉了，我也希望忙了一年的同事有足够的休息时间。所以春节前后我们有可能会降低更新频率，希望各位观众谅解。我们下期再见。
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